Jumat, 06 Juli 2012

Metabolisme Obat pada Manusia

METABOLISME OBAT

Laju keseluruhan pembuangan obat digambarkan dengan parameter klirens (Cl) farmakokinetik atau klirens tubuh. Organ utama untuk metabolisme obat adalah hati, meskipun ginjal, usus, paru-paru, adrenal dan kulit juga dapat membiotransformasi senyawa tertentu. Pada kebanyakan obat (asam lemah atau basa lemah lipofilik), biotransformasi ke senyawa yang lebih polar dan larut air memudahkan eliminasinya dari tubuh melalui empedu, ginjal, atau paru-paru.
Metabolisme obat dalam hepatosit melibatkan dua proses enzimatik utama yaitu fase I (reaksi bukan sintesis) dan fase II (reaksi sintesis). Reaksi fase I meliputi reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan hidroksilasi, sedangkan reaksi fase II terutama meliputi konjugasi dengan glisin, glukoronida, atau sulfat.

Metabolisme obat pada bayi
Aktivitas metabolisme obat pada bayi lebih rendah daripada orang dewasa. Hal ini menyebabkan laju klirens obat lambat dan waktu paruh eliminasi obat panjang. Suatu obat mungkin saja dieliminasi dalam beberapa hari pada dewasa tetapi memerlukan beberapa minggu untuk dieliminasi pada bayi.
Volume hepar pada bayi baru lahir ± 2 kali dibandingkan anak usia 10 tahun. Itulah juga sebabnya kecepatan metabolisme obat paling besar pada masa bayi hingga awal masa kanak-kanak, dan kemudian menurun mulai anak sampai dewasa.
Luasnya metabolisme obat hati janin dapat dipengaruhi oleh kadar ligandin hepatosit. Ligandin, atau protein Y, merupakan protein dasar yang bertanggung jawab terhadap pengambilan substrat oleh sel yang memetabolisme. Ligandin mengikat bilirubin dan anion organik, termasuk obat. Meskipun kadar ligandin saat lahir rendah, nilai yang setara dengan nilai dewasa dapat dijumpai pada umur 5-10 hari pertama pascanatal. Pada saat lahir, kadar enzim pengoksidasi obat dalam hati janin (dikoreksi terhadap berat hati) serupa dengan pada hati dewasa. Namun aktivitasnya turun.
Pada bayi yang baru lahir, sistem sitokrom hati P-450 monooksigenase tampak menjadi matur dengan cepat. Aktivitas metabolik setingkat atau melebihi nilai dewasa dicapai pada usia sekitar 6 bulan. Aktivitas dehidrogenase alkohol dapat dideteksi pada usia 2 bulan dengan kadar ≤3-4% aktivitas dewasa. Aktivitas enzim hidrolitik tertentu, termasuk esterase darah juga turun pada masa neonatus.
Contoh teofilin (obat asma), teofiin dimetabolisme melalui oksidasi dan metilasi di hati menjadi produk-produk inert yang kemudian diekskresikan melalui urin. Pada anak sebelum pubertas, teofilin memiliki waktu paruh obat yang lebh singkat (2 sampai 10 jam, rata-rata sekitar 4 jam) dibandingkan anak yang lebih tua dan orang dewasa (4 sampai 16 jam, rata0rata sekitar 9 jam). Sedangkan pada neonatus dan bayi prematur mungkin memiliki waktu paruh teofilin 24 sampai 30 jam. Perbedaan dalam kecepatan pembersihan ini terutama disebabkan oleh variasi dalam metabolisme teofilin pada hati. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas metabolisme obat pada bayi lebih rendah daripada orang dewasa.

Metabolisme obat pada anak
Pada kelompok umur ini, yang perlu diperhatikan adalah pemberian obat-obat yang metabolismenya dengan cara oksidasi dan hidroksilasi (Fase I), seperti misalnya fenitoin, fenobarbital dan teofilin. Banyak bukti klinik menunjukkan bahwa penggunaan obat-obat tersebut pada kelompok umur 1-10 tahun memerlukan dosis terapetik yang relatif lebih besar dari dosis dewasa. Hal ini didasarkan pada kenyataan bahwa pada periode ini darah dibersihkan dari obat lebih cepat dan metabolisme obatpun berlangsung cepat. Oleh sebab itu waktu paruh obat juga lebih pendek.

Metabolisme obat pada lansia
Hepar berperan penting dalam metabolisme obat di dalam tubuh, bukan hanya mengaktifkan obat ataupun mengakhiri aksi obat tetapi juga membantu terbentuknya metabolit terionisasi yang lebih polar yang memungkinkan berlangsungnya mekanisme ekskresi melalui ginjal. Kapasitas hepar untuk dapat mealukan metabolisme obat tidak terbukti berubah dengan bertambahnya umur, tetapi jelas terdapat penurunan aliran darah hepar yang tampaknya sangat mempengaruhi kemampuan metabolisme obat. Seperti pada usia lanjut terjadi pula penurunan kemampuan hepar dalam proses penyembuhan penyakit, misalnya oleh karena virus hepatitis/alkohol. Oleh sebab itu riwayat penyakit hepar terakhir seorang lanjut usia sangat perlu dipetimbangkan dalam pemberian obat yang terutama dimetabolisme di hepar. Sementara itu beberapa penyakit yang sering pula terjadi pada usia lanjut seperti misalnya kegagalan jantung kongestif, secara menyolok dapat mengubah kemampuan hepar untuk memetabolisme obat dan dapat pula menurunkan aliran darah hepar (Anonim, 2008)

Golongan obat
Nisbah penyarian (EH) (±)
Ikatan  protein (%)
Terbatasi aliran darah
Lignokaina
Propranolol
Petidina
Pentazokuina
Propoksifen
Nortriptilina
Morfina
0,83
0,60 – 0,80
0,60 – 0,95
0,80
0,95
0,50
0,50 – 0,75
45 – 80*
93
60
95
35
Terbatasi daya tampung,
Rentan ikatan
Fenitoin
Diazepam
Tolbutamida
Warfarin
Klorpromazina
Klindamisin
Kuinidina
Digitoksin
0,03
0,03
0,02
0,003
0,22
0,23
0,27
0,005
90
98
98
99
91 – 99
94
82
97
Terbatasi daya tampung,
Takrentan ikatan
Teofilina
Heksobarbiton
Antipirina
Kloramfenikol
Tiofenton
Parasetamol
0,09
0,16
0,07
0,28
0,28
0,43
59
10
60
72 – 80
5*
Tabel 1. Penggolongan farmakokinetika
obat yang mengalami metabolisme-intensif di hati*
* Tergantung kadar
Terdapat beberapa ubahan fisiologi penting yang terkait dengan keefektifan metabolisme  obat. Yakni, daya tampung (kapasitas) enzim, alir darah ke hati, dan derajat ikatan obat-protein. Pada lansia, daya tampung metabolisme obat di hati pada umumnya berkurang. Namun, keberagaman hasil penelitiannya cukup tinggi.
Seperti teringkas pada tabel 1, hari yang menua mengalami beberapa berubahan seluler: pengurangan laju bersih metabolik (bersih hati intrinsik) yang beragam sekali di antara individu; kehilangan masa (turun dari 2,5% bobot badan menjadi 1,6%); pengurangan alir darah sekitar 12 – 40% pada usia 65 tahun, atau 0,3 – 1,5% tiap tahun setelah usia 30 tahun); penurunan kadar albumin yang nyata, meskipun protein total relatif tidak berubah (sekitar 0,4 -0,8 g/l dari usia 20 sampai 80 tahun).
Jadi, pada lansia, dua dari tiga penentu bersih hati obat, berkurang dengan nyata. Yakni, alir darah ke hati dan derajat pengikatan obat tertentu. Penurunan alir darah ke hati terkait dengan berkurangnya laju curah jantung sekitas 30 – 40%. Penurunan ini dapat menyebabkan berkurangnya keefektifan penyarian (ekstraksi) obat oleh hati dan lebih lanjut kefektifan metabolismenya, terutama bagi obat yang memilki nisbah (ratio) penyarian hari yang tinggi (>0,7). Sebaliknya, bagi obat yang memiliki nisbah penyarian hati yang rendah (<0,3), penurunan derajat ikatan protein yang nyata akan lebih dominan mempengaruhi bersih hari atau keefektifan metabolismenya. Tabel 1 memuat beberapa contoh obat yang keefektifan metabolismenya mungkin terpengaruh oleh perubahan kedua ubahan fisiologi tersebut.
Penentu bersih hati obat yang lain (bersih hati intrinsik), penurunannya di antara individu sangat beragam. Lebih kurang hanya 5% dari sejumlah individu lansia yang diteliti menunjukkan penurunan bersih hati intrinsik yang benar-benar terkait dengan proses menua. Keadaan ini terutama dikacaukan oleh adanya faktor lain, terutama faktor lingkungan (merokok) dan/atau status gizi, yang juga mempengaruhi bersih hati intrinsik dan lebih lanjut keefektifan metabolisme obat-obat tertentu. Terbukti beberapa peneliti menunjukkan bahwa keterpacuan sistem enzim sitokrom P-450 mirosoma hati, menjadi kurang rentan terhadap efek pacuan rokok. Misal, bersih hati teofilina ditemukan 55% lebih tinggi pada individu dewasa yang merokok daripada yang tidak merokok, sedangkan pada individu lansia yang merokok hanya 40% lebih tinggi dari pada yang tidak merokok. Temuan ini didukung oleh adanya laporan berkurangnya angka kejadian efek samping teofilina pada lansia yang merokok bila dibandingkan dengan yang tidak merokok.
Ditinjau dari segi jalur mekanisme reaksinya, penurunan keefektifan metabolisme obat nampaknya lebih banyak terkait dengan penurunan jalur metabolisme tahap I, terutama yang dikatalis oleh sistem enzim sitokrom P-450 mirosoma hati. Didukung oleh bukti bahwa bersih hati fenozon, klordiazepoksida, dan teofilina berkurang pada lansia. Meskipun demikian, seberapa besar penurunan keefektifan metabolisme tersebut mempengaruhi kinerja farmakologi dan atau toksikologinya, sampai saat ini belum banyak diungkapkan. Berbagai uraian di atas memperlihatkan bahwa pada lansia kemungkinan terjadi penurunan keefektifan metabolisme obat. Namun, untuk dapat mengevaluasi besar penurunan maupun dampak klinisnya, perlu dipertimbangkan beberapa aspek penting. Yakni: jenis obat dan harga nisbah penyarian hatinya; serta faktor-faktor lain seperti lingkungan, penyakit, status gizi, atau antaraksi obat



DAFTAR PUSTAKA

http://www.farklin.com/images/multirow3f1e13c070583.pdf
Anonim, 2008a, Farmakoterapi pada Usia Lanjut, 3, Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
Christina, dkk, 2010, Farmakokinetika Obat pada Bayi, http://yosefw.wordpress.com/2010/03/29/farmakokinetika-obat-pada-bayi/, diakses tanggal 16 Mei 2012
Donatus, I.E., 1999, Nasib Obat Pada Diri Lanjut Usia (Lansia), Jurnal Penelitian, Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta.
Gusrukhin, 2008, Farmakoterapi pada Neonatus, Masa Laktasi dan Anak, http://gusrukhin.files.wordpress.com/2008/08/laktasi-2.pdf, diakses tanggal 16 Mei 2012
Nelson, et all, 1996, Nelson Textbook of Pediatrics, 365, Vol I, Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania, USA
Sacher, R.A., 2002, Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium, 563, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar